Les protéines de la famille TEAD (TEAD1 à 4) sont des facteurs de transcription qui sont les effecteurs finaux de nombreuses voies de signalisation cellulaire, dont la voie Hippo. L'action de ces protéines sur leurs gènes cibles contrôle ainsi la croissance des organes et la différentioation cellulaire en régulant la prolifération et la mort des cellules. Pour s'activer, les protéines TEADs ont besoin de co-activateurs tels que les protéines Vgll1 à 3 et YAP/TAZ. Ces derniers sont eux-mêmes régulés par la voie Hippo.

L'inhibition de l'interaction entre YAP et TEAD est une stratégie développée au sein du laboratoire depuis 10 ans, sutout dans un contexte d'inhibition de la croissance tumorale dans le cancer. Cependant, des études récentes ont montrés une implication de la modulation des TEADs dans des maladies neurodégénératives comme les maladies d'Alzheimer ou  de Huntingtone. Dans ce contexte, l'inhibition mais aussi l'activation de l'interaction entre TEAD et ses co-activateurs présentent un intérêt.

Crystal structures of C-terminal domain of hTEAD2 with in house TEAD ligands
(PDB codes: 6S60, 7OYJ, Coll. JF Guichou, CBS Montpellier)

Pour pouvoir concevoir de nouveaux modulateurs aux propriétés voulues, nous nous appuyons sur deux stratégies :

  • le développement d'un ensemble d'outils biophysiques, biochimiques et biologiques pour comprendre les mécanismes moléculaires en jeu dans les complexes de TEAD sur une protéine complète tandis que seules des protéines tronquées ont été étudiée jusqu'à présent.
     
  • le synthèse de nouveaux modulateurs sur la base de composés découvert au laboratoire et présentant un mode de liaison novateur.