Item 6 - Dyshoméostasie du fer, ferroptose, un nouveau type de mort cellulaire régulée liée au fer
Le fer est intimement impliqué dans la production et la dégradation de la dopamine. Notre groupe et d'autres groupes ont démontré dans tous les modèles expérimentaux de MP que la réduction de l'excès de fer avec des traitements appelés chélateurs du fer (« capteurs et éliminateurs de fer ») limite la mort neuronale. Nous avons été les premiers au monde à démontrer qu'un nouveau type de mort cellulaire régulée liée au fer, appelé ferroptose, était répandu dans le modèle de MP.
Il est intéressant de noter que la ferroptose peut être éteinte par un chélateur du fer. La défériprone est un médicament qui a la capacité d'éliminer le fer des zones surchargées et est utilisé régulièrement depuis de nombreuses années pour traiter la surcharge en fer dans une maladie rare des globules rouges (appelée « thalassémie »).
Nos études précédentes portant sur de petits groupes de patients atteints de MP suggéraient que le traitement par la défériprone en plus des médicaments de remplacement de la dopamine habituels réduisait non seulement l'accumulation de fer dans le cerveau, mais améliorait également le handicap moteur.
L'étude multicentrique et multinationale FAIRPARK-II publiée dans le New England Journal of Medicine a donc été conçue pour étudier le potentiel neuroprotecteur de la défériprone. FAIRPARK-II (financé par la subvention Horizon 2020 de l'Union européenne, n° 633190, médicament fourni par Apopharma/Chiesi ; numéro ClinicalTrials.gov, NCT02655315) a été promu par le CHU de Lille, coordonné par le Pr Devos.
Elle a recruté 372 personnes dans 23 centres en Europe pour tester si la défériprone pouvait ralentir la progression de la maladie lorsqu'elle était administrée peu de temps après le diagnostic et avant le début d'un traitement symptomatique avec des médicaments de remplacement de la dopamine. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit de la défériprone orale, soit un placebo d'apparence identique pendant 9 mois.
L'analyse des résultats de l'étude FAIRPARK-II a montré que la défériprone induisait une réduction du fer dans les centres cérébraux importants pour le contrôle des mouvements. Cependant, de manière surprenante et contrairement à l’hypothèse de l’étude, le traitement par défériprone a aggravé les symptômes.
Les résultats de FAIRPARK-II pourraient indiquer que l'accumulation de fer dans le cerveau pourrait avoir un double effet dans la maladie de Parkinson : d'une part, au début de la maladie, le fer peut être nécessaire pour soutenir l'augmentation de la production de dopamine, car les niveaux de dopamine diminuent au cours de la maladie et le fer est nécessaire. pour la production de dopamine.
En revanche, le fer peut devenir délétère à plus long terme, lorsque son accumulation commence à contribuer à la mort neuronale par ferroptose.
Récemment, nous avons publié deux autres études SKY et Embark, qui ont confirmé que l'association de la L-dopa avec la défériprone permettait d'éviter tout effet aggravant et qu'une dose plus faible de défériprone (600 mg) était même fermée pour réduire significativement la progression de la maladie.
Nous avons été financés par deux autres fonds européens (Coen et Eurostar) pour développer davantage ce nouveau concept thérapeutique de chélation conservatrice du fer avec de nouvelles molécules (SP420 de Pharmacosmos, ATH434 d'Alterity, Cajal Neurosciences). Enfin, les résultats précliniques prometteurs sur la ferroptose déclenchent de nombreux programmes de recherche sur les résultats des médicaments antiferroptotiques (par exemple les thérapies PTC avec un inhibiteur de lox 15 et notre programme sur l'inhibiteur d'ACSL4 (fonds ANR).
