LRRK2 & Parkinson
La maladie de Parkinson est la maladie neurodégénérative motrice la plus répandue. Elle se caractérise, le plus souvent chez des patients "agés", par une atteinte dégénérative au niveau des neurones dopaminergiques. Cette dégénéréscence conduit à l'apparition de nombreux symptômes, surtout moteurs mais également non-moteurs. Avec le vieillissement de la population, les maladies neurodégénératives dont Parkinson ont un impact de plus en plus important sur la société.
Les traitements actuels allègent les symptômes pour améliorer la qualité de vie des peronnes atteintes. Le traitement principal vise à augmenter la quantité de dopamine pour compenser la mort des neurones dopaminergiques. D'autres traitements / chirurgies visent à limiter les tremblements. Il existe donc un besoin urgent d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre la maladie de Parkinson.
La protéine Leucine-rich repeat kinase 2 ou LRRK2 a émergé au cours des dernières décénnies comme une cible thérapeutique prioritaire pour traiter la maladie de Parkinson. LRRK2 est une très grande protéine (>2500 acides aminés) construite en 7 domaines fonctionnels : 3 domaines formant le coeur enzymatique (Roc, COR & Kin) et 4 domaines de motifs répétés impliqués dans les interactions avec d'autres protéines (ARM, ANK, LRR & WD40). LRRK2 est impliqué dans de très nombreux mécanismes cellulaires et présente également une forte régulation de ses fonctions normales ou pathologiques au travers de ses nombreux sites de phosphorylation. LRRK2 présente plusieurs mutations pathogéniques identifiées chez des patients. Au sein de l'équipe, nous explorons plusieurs approches pour cibler LRRK2 et lutter contre la maladie de Parkinson :
- l'interaction de LRRK2 avec l'autre protéine pathologique majeure de cette maladie, l'alpha-synucléine, aux travers d'un troisième partenaire : les protéines VAMPs, dans un contexte de régulation du traffic cellulaire et de l'homéostasie protéique, deux phénomènes dérégulés dans la maladie.
- la modulation de la phosphorylation de LRRK2. Certains sites spécifiques (hétérologues) doivent être maintenus phosphorylés pour protéger/limiter la maladie. Cette modulation est envisagée soit en stabilisant l'interaction avec la protéine 14-3-3 qui protège les sites phosphorylés soit en bloquant l'interaction avec les phosphatases qui dephosphorylent ces sites.
- la modulation d'autres interactions protéines-protéines. LRRK2 est potentiellement un partenaire de plusieurs centaines de protéines. Nous explorons donc le potentiel de plusieurs de ces interactions comme futures cibles thérapeutiques.
